1999年佟大為參演電影《我愛你》、《一百個小偷》。2006年參演李玉導演的電影《蘋果》，憑藉電影《蘋果》提名第11屆釜山國際電影節最佳新演員獎，並於2007年入圍第57屆柏林國際電影節主競賽單元，角逐最佳男演員獎。2008年出演電影《赤壁》，2009年出演《大內密探零零狗》，2011年，出演張藝謀執導的電影《金陵十三釵》，憑藉《金陵十三釵》榮獲第十二屆華語電影傳媒大獎觀眾票選最受矚目男演員獎，《金陵十三釵》入圍第69屆美國電影電視金球獎“最佳外語片”獎，佟大為作為主演之一出席金球獎，被冠以“首位走上金球獎紅毯的華人男星”。2012年參演三部電影：盛志明執導的《十二星座離奇事件》、陳可辛執導的《中國合夥人》和孫健君執導的《富春山居圖》，憑藉《中國合夥人》中的文藝青年王陽一角提名金馬獎“最佳男配角”、亞太影展“最佳男配角”獎，以及香港金像獎“最佳男配角”獎。
2013年，拍攝青春紀錄片《青春》，以及吳宇森執導的電影《太平輪》，飾演佟大慶。2014年參演陳可辛導演的電影《親愛的》，與趙薇、黃渤合作。於9月25日上映。在這部影片中佟大為飾演的是一個幫助母親尋回孩子的律師高夏。2015年與黃曉明、楊冪主演的電影《何以笙簫默》於4月30日上映。同時參演的喜劇電影《橫衝直撞好萊塢》於6月26日上映。
佟大為的演出讓我很震驚，是一個不可多得的好演員。佟大為不但外形俊朗，在演出內心戲的時候也十分出彩，是個可塑性很高的演員（孫健君評價）。佟大為是一個好的演員，不去想其它東西，認真、專注、努力。佟大為身上有知性的東西，但實際上他還有另外一種潛能，一種剛毅的東西，也會被開發出來。（張藝謀評價）佟大為的態度很好，他謙虛好思考，而且懂得如何去詮釋角色，如何給角色注入更多更有活力的東西；他的表演非常的鬆弛，不用勁兒。（陳可辛評價）佟大為通過《金陵十三釵》，實現了從一個奶油小生到一名硬漢的轉變。
