董潔是大連人，1990年10歲的時候由戰士歌舞團在大連特招入伍，後送入北京的解放軍藝術學院學了五年舞蹈，畢業後於1995年底正式到戰士歌舞團做舞蹈演員。曾在1996年春節晚會的《豐收夜》舞蹈節目中擔任女主角，在1996年春晚小品《打工奇遇》中扮演宮女，她不但配合趙麗蓉一起甩着手絹出場，還在最後舉了“貨真價實”四塊牌子中的最後一塊。在戰士歌舞團的舞蹈節目中也經常擔當領舞。
董潔在2000年的春節晚會上站在謝霆鋒旁邊的畫面想必很多人都還記得：謝霆鋒拉着她的手，她穿着婚紗，兩個人一起走出來。全國無數個少女都羨慕得要死。董潔說她一開始是舞蹈演員，就是幫其他演員走位置，原本定下當謝霆鋒“新娘”的周迅最後被換掉，定下董潔的時候是春晚最後一次彩排。從現場直播前，她都沒有真正拉過謝霆鋒的手。董潔坦承謝霆鋒拉着她的手時，因爲她不說話一直在笑，後來笑得臉直哆嗦。後來在合作《龍虎門》時，董潔說她還特別提醒謝霆鋒，她就是當年他唱歌時旁邊的女孩，謝霆鋒驚歎道：“是你!”然後他還在那算過了多少年。
2000年在中央電視臺的春節晚會上露面以後，董潔逐漸受到多方關注，不少電視臺紛紛邀請她做表演嘉賓，還有劇組邀她出演電視劇。2000年7月初,戰士歌舞團放暑假，董潔剛參加完駐港部隊三週年的慶典。回到大連後參加了《幸福時光》選聘女主角的最後一輪試戲活動，在最後後三名候選者中脫穎而出，成爲此次五萬名參聘者中“幸福到最後”的女孩。董潔憑藉在《幸福時光》清新明朗的表演獲得了2001年“華表獎”電影新人獎，從此一舉成名。
2001年參演蔣欽民導演的電影《天上的戀人》，飾演蔡玉珍。
2002年參演古裝愛情電視劇《飛刀又見飛刀》，飾演方可可。同年與陳坤一起參演電視劇《金粉世家》，在劇中飾演冷清秋一角色。
2003年正式簽約香港澤東電影公司，成爲王家衛旗下的藝人。11月出演電影《地下鐵》，飾演董玲。
2004年9月25日加盟《2046》劇組。同年參演電視劇《天若有情》，擔任女主角展顏。
2005年參演《天若有情2》，和車仁表合作出演。
2006年在《唐布拉之戀》中擔任女主角，劇中她扮演了一位援疆的牧區醫生。2006年以扮演女主角馬小靈這一角色與謝霆鋒合作出演電影《龍虎門》。
2007年與何潤東合作出演古裝電視劇《梁山伯與祝英臺》，董潔擔任主演祝英臺。
2008年參演電視劇《還君明珠》，劇中扮演了一個命運多舛的女子“金明珠”。同年參演電視劇《精武陳真》，飾演方誌欣。
2010年在《秋之白華》中飾演瞿秋白妻子楊之華。8月參演《建黨偉業》，片中出演宋慶齡；10月參演《請你原諒我》。同年在親情電視劇《你是我兄弟》中，飾演的“一枝花”一角，這部戲是董潔產後復出的第一部作品。
2011年2月2日，在兔年春晚上與韓庚、殷桃、竇驍、周冬雨共同演唱《回家過年》。6月出演電視劇《傾城雪》，飾演江家千金江嘉沅一角；7月參演電視劇《新萍蹤俠影》。
2012年3月參演電視劇《天堂向左》（又名《相愛十年》），繼電視劇《你是我的兄弟》之後，與鄧超二度飾演情侶，扮演角色韓靈；10月推出新單曲《那時的我們》。11月主演的音樂電影《我愛的我》。同年推出《我愛的我》和《那時的我們》兩首歌曲。
2014年主演電視劇《相愛十年》湖南衛視熱播。7月，參與拍攝都市話題家庭喜劇《虎媽貓爸》。
2015年，電視劇《花開如夢》在上海熱拍，董潔劇中一人分飾兩角，飾演一對母女“嫺”和“芝”。
2016年，8月參演古裝劇《如懿傳》。
平常出街董潔的打扮都很隨意，T恤，開衫，牛仔褲，跟我們普通人一樣的穿着，但是她乾淨的氣質卻鶴立雞羣。
2005年，因拍攝電視劇《紅衣坊》董潔與潘粵明結識，兩人在劇中兩人扮演一對幾經曲折的情侶。2006年1月初潘粵明到香港探望當時拍攝電影《龍虎門》的董潔，兩人還一起去香港迪士尼樂園遊玩。 2008年1月董潔在香港爲《龍虎門》補戲時，潘粵明前往香港探班，確定下戀愛關係。9月26日，董潔和潘粵明低調舉行了婚禮，當時董潔已經有孕在身。2009年2月，董潔順利產下一個男嬰，母子平安。2012年10月20日，董潔工作室發表了公開聲明，承認已與潘粵明離婚，並稱分手責任在男方。10月21日，潘粵明則發出律師函，對董潔工作室發出的聲明進行逐條反駁。
