新生兒生理性黃疸的發生與新生兒膽紅素代謝的特點有關。
（一）膽紅素產生相對過多 胎兒在宮內低氧環境中生活，紅細胞數相對地較多，若出生時延遲結紮臍帶或助產人員有意從臍帶向新生兒擠血，則紅細胞數量更多。胎兒紅細胞壽命較短（70～100天），故產生膽紅素的量亦多。出生後開始用肺呼吸，血氧分壓升高，過多的紅細胞迅速破壞，使血中非結合膽紅素增加更多。成人每日生成膽紅素約65.0μmol/L（3.8mg/kg），新生兒每日生成膽紅素約爲145.4μmol/L（8.5mg/kg）相當於成人的2倍，因此新生兒肝臟代謝膽紅素的負荷大於成人。
（二）膽紅素與白蛋白聯結運送的能力不足 新生兒出生後的短暫階段，有輕重不等的酸中毒，影響膽紅素與白蛋白聯結的數量。早產兒血中白蛋白偏低，更使膽紅素的聯結運送延緩。
（三）肝細胞攝取非結合膽紅素的能力差 新生兒肝細胞內缺乏Y蛋白及Z蛋白（只有成人的5～20%），在生後第5日才逐漸合成。這兩種蛋白具有攝取非結合膽紅素，亦轉運至滑面內質網進行代謝的功能，由於Y、Z蛋白的合成不足，影響了肝細胞對非結合膽紅素的攝取。
（四）肝臟系統發育不成熟 新生兒肝臟的葡萄糖醛酸轉移酶和尿嘧啶核苷二磷酸糖脫氫酶（UDPG脫氫酶）不足或受抑制，不能將非結合膽紅素轉變爲結合膽紅素，以至非結合膽紅素瀦留血中而發生黃疸。此類酶在生後1周左右纔開始增多，早產兒更晚。
（五）腸肝循環增加 新生兒生後頭幾天，腸道內正常菌羣尚未建立，因此隨膽汁進入腸道的結合膽紅素不能被還原爲糞膽元；另方面新生兒腸道中有較多β-葡萄糖醛酸苷酶，能將結合膽紅素水解爲非結合膽紅素，後者被腸粘膜吸收，經門靜脈返回至肝臟，這是新生兒腸一肝循環的特點。其結果是使肝臟代謝膽紅素的負擔增加，而致非結合膽紅素瀦留血中。
