治療梅毒的首選藥物是青黴素。治療原則是早期、系統、藥物足量，患者的配偶、子女都要檢查，必要時同時接受治療。
1989年美國疾病控制中心推薦方案如下：
（1）早期梅毒：包括一期及二期梅毒，以及梅毒病期在2年以內者，一次性用苄星青黴素G1.8g（240萬單位）肌肉注射一次。對青黴素過敏者在非妊娠期可考慮：①強力黴素100mg，口服，每日2次，共2周。②紅黴素500mg，口服，每日4次，共2周。有學者建議可用頭孢三嗪噻肟250mg肌肉注射，每日1次，共10日，應嚴密隨訪。
（2）晚期梅毒：病程在1年以上或病程不清楚者，或爲心血管梅毒者，每日用苄星青黴素G720 萬單位，分3次肌肉注射，3周爲1療程，停藥1周，必要時再治療。對青黴素過敏者可口服強力黴素，每次100mg，每日2次，共4周，在改用強力黴素前必須作腦脊液檢查，以排除神經梅毒。
（3）神經梅毒：推薦治療方案爲：①水劑青黴素靜脈注射，每次200萬～400萬單位，每4小時 1次，每日劑量爲1200萬～2400萬單位，10～14日爲1療程。②普魯卡因青黴素，每日肌肉注射200萬～400萬單位;加丙磺舒口服，每次500mg，每日4次，10～14日爲一療程。許多學者建議在完成療程後，可用苄星青黴素G，每週一次，240萬單位肌肉注射，共3次。
