單純皰疹病毒性腦炎若不治療，大約70%～80％的患者是致命的，並且急性發病存活者常遺留嚴重的後遺症。早期診斷和治療是降低本病病死率的關鍵，主要包括特異性的抗病毒治療，輔以免疫抑制劑治療和對症支持治療。
1.全身支持治療
對重症及昏迷患者至關重要，注意維持營養及水、電解質的平衡，保持呼吸道通暢。必要時給予靜脈高營養、加強生活護理，預防褥瘡及呼吸道感染等併發症。
2. 對症治療
包括對高熱的患者進行物理降溫，抗驚厥、鎮靜、脫水降顱壓等。
3. 抗病毒化學藥物治療
（1）更昔洛韋 抗HSV的療效是阿昔洛韋的25～100倍，具有更廣譜的抗HSV作用和更低的副作用。用量是5～10mg/kg/日，靜脈滴注，療程10～14天。
（2）阿昔洛韋 第二代抗病毒藥物，常用劑量爲：嬰兒（大於6月齡）HSE爲500mg/m2，靜脈滴注，每8小時一次，療程10天。成人30mg/kg/日，分3次靜脈滴注，連用14～21天，少於10天常有復發。
國際推薦治療時間爲21天，若病情較重可延長治療時間或再治療一個療程。有學者提出抗病毒治療後，再用PCR方法檢測HSV的DNA來決定是否需要延長抗病毒治療的時間，國際最近的研究正在評價其可行性。
由於其對造血系統和肝臟的毒性作用，使用過程中應注意監測患者的肝功能和全血細胞分析。另外的主要副作用是短暫性腎功能不全，通常由於化合物在腎臟實質內形成結晶所致，故建議靜脈滴注宜緩慢進行，每次在1小時以上，同時注意補液，囑患者多飲水，可有效預防其發生。
4.免疫抑制劑治療：
（1） 干擾素及其誘生劑 干擾素是細胞經病毒感染後產生的一組高活性糖蛋白，具有廣譜的抗病毒活性，而對宿主細胞損害極小，60×106IU/日，連續肌肉注射30天；聚肌胞可使人體產生足量的內源性干擾素。
（2） 腎上腺皮質激素 對病情危重、頭顱CT有出血性壞死竈及腦脊液
（3）轉移因子 可使正常淋巴細胞致敏而轉化爲免疫淋巴細胞，皮下進行注射，1～2次/周，每次1支。紅細胞和白細胞明顯增多者可酌情使用。
