梅毒心血管病患者有冶遊史，有典型的梅毒或晚期梅毒的臨牀表現，陽性的梅毒血清學反應，診斷並不很困難。但應與風溼性瓣膜病，動脈粥樣硬化性心臟病產生的心臟雜音和一些其他疾病鑑別。
（一）心臟瓣膜雜音的鑑別：
1.主動脈瓣區舒張期雜音：梅毒性主動脈根部擴張引起的主動脈瓣返流雜音，由於根部擴張所以在胸骨右緣第二肋間隙雜音聽得最響。而風溼性主動脈瓣返流，由於往往伴有二尖瓣病變右心室擴大，使心臟轉位，所以舒張期雜音在胸骨左緣第3肋間隙最響。
2.主動脈瓣區收縮期雜音：梅毒性主動脈瓣返流時在該區可以聽到響的拍擊樣收縮早期噴射音和收縮期雜音。而風溼性主動脈瓣狹窄的雜音音調較高尖，在收縮中、晚期增強。主動脈粥樣瓣環鈣化近側主動脈擴張雖瓣膜本身無狹窄病變（相對性狹窄），也可以聽到收縮期噴射性雜音，但在收縮早期增強，而且雜音時間持續較短。
3.二尖瓣區舒張期雜音：梅毒性主動脈瓣嚴重返流到左心室的血流衝擊在二尖瓣主瓣上，產生功能性二尖瓣狹窄引起舒張期隆隆樣雜音（Austin-Flint雜音），無收縮期前增強，不伴有心尖部第一心音增強和二尖瓣開放拍擊音，而風溼性二尖瓣狹窄引起的舒張期隆隆樣雜音伴收縮期前增強，心尖部第一心音增強和二尖瓣開放拍擊音。
（二）梅毒血清學假陽性反應的鑑別：
假陽性反應：在疾病的急性感染期（在6個月以內），要與非典型肺炎、瘧疾和其他細菌或病毒感染鑑別。在疾病的慢性感染期（在6個月以上），要與自身免疫性疾病（如系統性紅斑狼瘡），吸毒，麻風和少數老齡人的假陽性反應鑑別。這些假陽性的效價在1∶8或更低，這些病人應長期跟蹤觀察。
-ABS假陽性：系統性紅斑狼瘡的病例有假陽性反應。這可能是一種鏈珠狀的熒光是由於抗DNA抗體引起的、不同於真正梅毒陽性結果，應嚴密隨訪。
（三）心絞痛的鑑別：
心絞痛是梅毒性冠狀動脈口狹窄最常見的臨牀表現，由於病程進展緩慢，並得到側枝循環的支持，所以很少發生心肌梗塞，當然不免同時合併有冠狀動脈粥樣硬化的存在。發病年齡比冠心病要早，常於夜間發病、發作持續時間較長。
