馬周出生於一個貧寒的農民家庭，幼時父母雙亡，靠寄居在親戚家長大，童年的苦難經歷令馬周刻骨銘心，他立志奮發圖強，改變自己的命運。馬周知道，窮人家的孩子要想翻身，唯一的出路就是拼命地讀書。爲此，他夜以繼日地攻讀詩書，不到二十歲便學富五車，胸有甲兵。可是，馬周生性狂放不羈，又有些恃才傲物，周圍的人都不太喜歡他，因而一直鬱郁不得志。
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武德初年，馬周終於在鄰郡謀得了一個職位，然而他並不滿意，認爲這是大材小用，不足以發揮自己的才能，於是他得過且過，不理政事，終日遊山玩水，以酒爲樂。博州刺史達奚恕知道後，十分生氣，罵他不是做官的料。馬周本來就很自負，哪受得了這種委屈，一怒之下，他辭職而去，周遊於齊魯一帶。在這段時間裏，馬周明白了一個道理，要想有所作爲，就得去京城發展，因爲那兒有廣闊的天地，有求賢若渴的明君聖主。
不久，馬周來到長安，投靠到中郎將常何的門下，儘管常何的官職並不高，但他卻是太宗皇帝寵信的人。當年的玄武門政變，常何也是一個重要的角色，只要取得他的信任，以後有很多的機會見到皇上。就這樣，馬周在常府安頓了下來。
時間一晃就到了貞觀三年，那一年天下大旱，災情十分嚴重。唐太宗心急如焚，多次率百官求雨，還極爲虔誠地譴責自己。然後這些努力並未緩解災情，無奈之下，唐太宗只好召集羣臣商議對策，他下令，無論是文官還是武將都必須指出朝廷政令的得失，並提出幾條行之有效的措施。
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常何聞言，愁眉不展。他乃武將出身，斗大的字識不了幾籮筐，讓他舞文弄墨，簡直比登天還難，但皇帝的命令又不得違抗，常何急得茶飯不思。馬周得知情況後，不覺眼前一亮，這正是一個展現自己才能的絕佳機會，於是主動請纓，答應替常何寫這篇奏疏。常何十分感動，視馬周爲知己。
不一會兒工夫，馬周就洋洋灑灑地寫出了二十多條切實可行的建議，並且文辭優美，條理清晰。第二天，常何便把馬周撰寫的奏疏呈給皇帝觀看，太宗閱後，大吃一驚，每一條建議都有理有據，發人深省，絕非紙上空談。太宗深深地震撼於這篇奏疏，他知道常何並不擅長文字，這一定是別人代寫的。常何見太宗心生疑慮，便老老實實地道出了實情。太宗沒想到常何的門下竟有如此奇才，他又驚又喜，立刻命人到常府請馬周入宮。
爲了彰顯自己的賢能，也爲了考驗太宗的耐心，馬周並沒有立即隨使者入宮，而是找了個理由婉言謝絕了。皇帝見使者獨自歸來，又派出第二批人去請，但還是沒能請到。常何嚇得直冒冷汗，心裏暗罵馬周不知好歹。太宗彷彿鐵了心，他非但沒有生氣，還派出第三批人去請。這個馬周架子也夠大，直到太宗派出第四批使者，他才半推半就地來到皇宮。
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一番交談之後，太宗發現馬周是一個不可多得的人才，立刻委以重任，讓馬周到掌管機要的門下省任職。從此以後，馬周官運亨通，從監察御史一直做到了中書令(宰相)，還兼任皇太子李治的老師，爲唐朝的穩定與發展做出了傑出的貢獻，被唐太宗譽爲“鸞鳳凌雲，必資羽翼。股肱之寄，誠在忠良”。
貞觀二十二年，馬周因病去世，臨死之前，他命家人把他這十幾年給皇帝的奏摺統統燒掉，他說：“春秋戰國時的管仲和晏子因經常數落國君的錯誤而出名，我不想做這樣的人。”馬周死後，唐太宗爲他舉行了規格很高的國葬，並特別把馬周的遺體葬在自己的皇陵。
