1、病史檢查。應儘量詢問患者的嫖娼史或其他不潔性交史以確定傳染源。如肛門有硬下疳，應詢問是否有肛交史。問清楚不潔性交的時間，對於確定梅毒的潛伏期是十分必要的。有無涉外婚姻，結婚次數，配偶有無性病或可疑性病的臨牀表現等。有無先兆流產、早產、流產和死產的病史，過去有無分娩胎傳梅毒兒史。有無陰部潰爛、皮膚紅斑、丘疹、溼疣史，有否發生過硬下疳、二、三期梅毒史。梅毒血清學試驗檢測情況。如懷疑潛伏梅毒，詢問傳染史以及有無存在致使血清試驗生物學假陽性的疾病。如有可疑先天性梅毒，應詢問父母是否患過梅毒，及兄弟姐妹受染情況及本人有無早期和晚期梅毒的症狀和體徵。是否做過驅梅治療，用藥劑量及療程，是否正規，有無藥物過敏史等。
2、身體檢查。檢查生長髮育狀況是否良好，精神狀態情況；根據早期和晚期梅毒的皮膚損害特點仔細檢查全身皮膚、粘膜、淋巴結、毛髮、生殖器官、肛門、口腔等。對眼、骨骼系統、心臟及神經系統的進行深入檢查。
3、實驗室檢查。早期梅毒應做梅毒螺旋體暗視野顯微鏡檢查。梅毒血清反應素試驗（如VDRL、USR或RPR試驗），有必要時再做螺旋體抗原試驗（如FTA-ABS或TPHA試驗）。腦脊液檢查，以除外神經梅毒，尤其無症狀神經梅毒，早期梅毒即可有神經損害，二期梅毒有35%的病人腦脊液異常，因此要檢查腦脊液。最後，基因診斷檢測。
