平時好好的人怎麼就突然得了抑鬱症了呢？這是一個很複雜且較難解釋的問題。迄今爲止，抑鬱症的病因與發病機制還不明確，也無明顯的體徵和實驗室指標異常。概括的說是生物、心理、社會文化等多因素綜合作用的結果。也正因爲抑鬱症目前病因不明，相關假說很多，比較常見的被公認的病因假設包括以下幾種：
遺傳易感性
大樣本人羣遺傳流行病學調查顯示，與患病者血緣關係愈近，患抑鬱症的概率越高。一級親屬患病的概率遠高於其他親屬，這與遺傳疾病的一般規律相符。因此至少可以斷定遺傳因素爲抑鬱症的危險因素。
神經發育異常
在神經發育異常中兒茶酚胺假說較被認可。它主要是指抑鬱症的發生可能與大腦突觸間隙神經遞質5-羥色胺和去甲腎上腺素的濃度下降有關。由於很多抗抑鬱劑，如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑或者選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑等使用後，雖然大腦突觸間隙這些神經遞質的濃度很快升高，但抗抑鬱的效果一般還是需要2周左右纔會起效，因此纔有了5-羥色胺和去甲腎上腺素受體敏感性增高出現超敏現象的假說。
應激反應
機體在各種內外環境因素及社會、心理因素刺激時所出現的全身性非特異性適應反應，被稱爲應激。各種重大生活事件突然發生，或長期持續存在會引起強烈或者持久的不愉快的情感體驗，導致抑鬱症的產生。
