二期梅毒一般發生在感染後6～12周，表現爲全身皮疹。約25%的患者仍可在此期同時有正在癒合的硬下疳存在。二期梅毒可以很短暫，也可以持續數月。即便沒有治療的患者，皮疹通常也可自行消退。然而新的皮疹又可在數週或數月後再次出現。
二期梅毒，口腔潰瘍很常見，通常累及80%以上患者;約5%患者伴全身淋巴結腫大;約10%伴眼睛炎症。眼睛發炎通常無症狀，偶有視神經腫脹，引起視物模糊。約10%患者發生骨關節炎症，有刺痛。腎臟炎症可出現蛋白尿，黃疸可由肝臟炎症引起。少數患者可引起腦膜炎症，如急性梅毒性腦膜炎，可出現頭痛、頸強直，有時耳聾。
在皮膚與粘膜交界處，如口脣及外陰內緣，以及皮膚潮溼部位，可出現扁平溼疣，這些具高度傳染性的病損呈扁平形、暗紅色或灰白色。毛髮常呈斑片狀脫落，呈蟲蝕樣外觀。其他症狀可有軟弱無力、食慾不振、噁心、發熱及貧血。
