梅毒的病因從完整的粘膜和擦傷的皮膚進入人體後，經數小時侵入附近淋巴結，2-3日經血液循環播散全身，因此，早在硬下疳出現之前就已發生全身感染及轉移性病竈，所以潛伏期的病人或早期梅毒病人血液都具有傳染性。潛伏期長短與病原體接種的數量成反比，梅毒的病因一般來說，每克組織中的螺旋體數目至少達107，纔會出現臨牀病竈，若皮內注射106的螺旋體，則常在72小時內出現病竈。
給自願者接種，計算出本病半數感染量(ID50)是57個病原體，平均接種500-1000個感染的病原體即可造成發病。人和家兔的實驗接種顯示從接種到出現原發性病竈的時間很少超過6個月，在這個潛伏期內用低於治癒量的治療方案可以延緩硬下疳的發生，但是否能減少全身病變的最終發展還未肯定。
梅毒侵入人體後，經過2-3周潛伏期(稱第一潛伏期)，即發生皮膚損害(典型損害爲硬下疳)這是一期梅毒。發生皮膚損害後，機體產生抗體，從兔實驗性梅毒的研究證明，梅毒初期的組織學特徵是單核細胞侵潤，在感染的第6天，即有淋巴細胞浸潤，13天達高峯，隨之巨噬細胞出現，病竈中浸潤的淋巴細胞以T細胞爲主，此時，梅毒螺旋體見於硬下疳中的上皮細胞間隙中，以及位於上皮細胞的內陷或吞噬體內，或成纖維細胞、漿細胞、小的毛細血管內皮細胞之間及淋巴管和局部淋巴結中。
梅毒的病因由於免疫的作用，使梅毒螺旋體迅速地從病竈中消除，在感染的第24天后，免疫熒光檢測未發現梅毒螺旋體的存在。螺旋體大部分被殺死，硬下疳自然消失，進入無症狀的潛伏期，此即一期潛伏梅毒。潛伏梅毒過去主要用血清試驗來檢測，現在應用基因診斷能快速、準確的檢測出來。
未被殺滅的螺旋體仍在機體內繁殖，大約經6-8周，大量螺旋體進入血液循環，向全身播散。引起二期早發梅毒，皮膚粘膜、骨骼、眼等器官及神經系統受損。二期梅毒的螺旋體在許多組織中可以見到，如皮疹內、淋巴結、眼球的房水和腦脊液中，隨着機體免疫應答反應的建立，產生大量的抗體，螺旋體又絕大部分被殺死，二期早發梅毒也自然消失，再進入潛伏狀態，此時稱爲二期潛伏梅毒。
