軟下疳局部治療和全身治療的方法不同。對於合併HIV感染用藥也有所不同。
一、局部治療
1、膿腫；穿刺應在遠處正常皮膚刺入膿腔，抽吸膿液。
2、未破潰的丘疹或結節，外用魚石脂，紅黴素軟膏。
3、潰瘍，用1/5000高錳酸鉀或雙氧水沖洗，然後，外用紅黴素軟膏，因軟下疳易於自身接種，應做好局部清潔消毒。
二、合併HIV感染的處理
這類患者有潰瘍癒合更慢，療程要更長，短程治療往往失敗，應用兩種以上抗生素聯合用藥。有條件時應從病竈中分離杜克雷嗜血桿菌作抗生素敏感試驗。
治療3-7天后，應對患者進行再次檢查，若治療有效，3日內潰瘍症狀即有改善，7日內潰瘍即可見明顯癒合。否則，應考慮：診斷是否正確，是否同時合併另一種STDs病原體感染；是否同時有HIV感染；或杜克雷嗜血桿菌是否對抗生素耐藥。通常，潰瘍癒合的時間和潰瘍大小有關，較大的潰瘍可能需要兩週才能癒合。
三、全身治療
1、頭孢曲松鈉，治菌必妥，樂施福定，特滅菌；
2、紅黴素，利君沙，羅紅黴素，阿齊黴素。
