首選磺胺類，最常用的是複方新諾明，每次4片，每日2次，至少7天，以3周爲宜。磺胺類藥物對緩解疼痛和促進癒合常可迅速奏效。若軟下疳與梅毒共存時，不需進行驅梅治療。對磺胺類藥物忌用或耐藥者可服用四環素或紅黴素500mg，每日4次，共7～20天；羅紅黴素150mg，每日2次，共服20天；羥氨苄青黴素500mg，棒酸125mg，每日3次，共7天；環丙氟哌酸500mg，每日1～2次，共3天；頭孢三嗪也可使用，劑量爲250mg，肌注1次即可；或用壯觀黴素2g，1次肌注。
