1.一般實驗室檢查：無特殊異常。血沉可正常或輕度增快。貧血可由消化道潰瘍、吸收不良、腎臟受累或慢性病所致。可有輕度血清白蛋白降低，球蛋白增高[4]。
2.免疫學檢測：血清ANA陽性率達90%以上，核型爲斑點型和核仁型爲主。在CREST綜合徵患者中，約50%~90%抗着絲點抗體陽性，在瀰漫性硬皮病中僅10%病例陽性。約20%～40%系統性硬化症患者，血清抗Scl-70抗體陽性。約30%病例類風溼類子陽性。還有患者可有抗RNA多聚酶III抗體及抗纖絲蛋白抗體等。
3.病理及甲褶微循環檢查：硬變皮膚活檢見網狀真皮緻密膠原纖維增多、表皮變薄、表皮突消失、皮膚附屬器萎縮;真皮和皮下組織內(也可在廣泛纖維化部位)可見T淋巴細胞大量聚集。甲褶毛細血管顯微鏡檢查顯示毛細血管袢擴張與正常血管消失。
4.高分辨CT檢查：合併間質性肺病者可發現肺部滲出性病變或纖維化改變或牽張性支氣管擴張。
5.肺功能檢查：間質性肺病患者可發現患者用力肺活量(Forced Vital Capacity, FVC)、肺總量(Total Lung Capacity，TLC)下降，一氧化碳彌散(DLCO)下降。
6.心導管檢查：作爲肺動脈高壓患者的篩查性檢查，超聲心動可發現肺動脈高壓，但確診方法是進行心導管檢查，這是確診肺動脈高壓的唯一金標準。
診斷標準
根據1980年美國風溼病學會關於系統性硬化症的診斷標準，凡是具備下列一項主要標準或兩項次要標準者，即可診斷爲系統性硬化症。
主要標準：有近端硬皮病，即手指和掌指關節或跖趾關節以上的任何部位皮膚有對稱性增厚、繃緊和硬化。這類變化可累及整個肢體、面部、頸和軀幹(胸和腹部)。
次要標準：1.雙側肺基底部纖維化：標準胸片上顯示雙側網狀的線形或線形結節狀陰影，以肺基底部最明顯，可呈彌散性磨玻璃影或“蜂窩肺”外觀。這些改變不能歸因於原發性肺部病變。2.手指硬皮病：上述皮膚改變僅限於手指。3.手指的凹陷性瘢痕或指墊組織消失：缺血所致的指尖凹陷或指墊(指肚)組織消失。
CREST綜合徵標準：具備鈣化、雷諾氏現象、食管運動障礙、硬指(sclerodactyly)和毛細血管擴張5項中的3項及抗着絲點抗體可確診。
