1.一般檢查 部分病人可有貧血，血紅蛋白降低，貧血最常見的原因是與慢性炎症有關的增生低下性貧血，亦可因胃腸道受累導致鐵，葉酸或維生素B12吸收障礙而繼發缺鐵性貧血或巨幼紅細胞性貧血，微血管病性溶血性貧血常與腎臟受累有關，由存在於腎小動脈內的纖維蛋白(fibrin)所引起，病人可有血嗜酸性粒細胞增多，血小板升高，有腎臟受累時出現蛋白尿，血尿，白細胞尿和各種管型，血肌酐，尿素氮升高，肌酐清除率下降，尿17羥，17酮皮質醇測定值偏低。
病人可有血沉增快，但C-反應蛋白一般正常，血清白蛋白降低，球蛋白增高，可有多克隆恩γ球蛋白血癥，IgG，IgA，IgM升高，冷球蛋白升高，血中纖維蛋白原含量增高，病人受累或未受累的皮膚感覺時值測定均較正常明顯延長，可達正常的5～12倍。
2.免疫學檢查 以人類喉癌細胞(Hep-2)作底物來檢測抗核抗體，約95%的病人可爲陽性，熒光核型可爲斑點型，核仁型和抗着絲點型(anticentromere)，其中斑點型和核仁型對硬皮病，特別是瀰漫型硬皮病的診斷較有意義，抗核仁抗體對硬皮病的診斷相對特異，可見於20%～30%的病人，已證實與硬皮病有關的抗核仁抗體爲抗RNA多聚酶Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ抗體，可見於5%～40%的瀰漫型硬皮病，病人心，腎受累出現率較高，抗着絲點型抗體可見於50%～90%的CREST綜合徵，60%～80%的侷限型硬皮病以及10%的瀰漫型硬皮病病人，偶見有雷諾現象的病人，很少見於其他結締組織病，抗着絲點抗體被認爲是CREST綜合徵的標記抗體，該抗體陽性的病人易出現皮膚毛細血管擴張和皮下鈣質沉積，比該抗體陰性者出現肺部疾患少，且它的滴度不隨時間和病程而變化，對CREST綜合徵的早期診斷和硬皮病的分類均有幫助。
對硬皮病診斷有高度特異性的抗核抗體是抗拓撲異構酶Ⅰ抗體，最初叫做Scl-70抗體(70kD)，識別核酶DNA拓撲異構酶Ⅰ，出現於20%～40%的瀰漫型硬皮病病人，被稱作硬皮病的標記抗體，該抗體與瀰漫性皮膚受累，肺間質性病變和其他內臟器官受累有關，很少見於其他疾病，亦不與抗着絲點抗體同時出現。
抗Th RNP(ribonucleoprotein)抗體可出現於14%的侷限型硬皮病，抗PM-Sel抗體，以前稱作抗PM-1抗體，可見於25%有侷限型硬皮病與多發性肌炎重疊特徵的病人，抗U3 RNP即抗原纖維素(anti-fibrillarin)抗體對硬皮病的診斷也很特異，而且與骨骼肌，腸道受累以及肺動脈高壓有關，抗U1 RNP可見於5%～10%的硬皮病病人以及95%～100%的有硬皮病特徵的混合結締組織病病人，抗SSA和(或)抗SSB抗體存在於有硬皮病與舍格倫綜合徵重疊的病人，抗Sm抗體和抗dsDNA抗體陰性，抗心磷脂抗體IgG型陰性或IgM型低滴度陽性，30%可出現類風溼因子陽性，但效價較低，7%可出現狼瘡細胞。
50%的病人可有循環免疫複合物增高，補體C3，C4降低，免疫調節T細胞檢測發現：輔助T細胞(Th，CD4 )數量增多，抑制T細胞(Ts，CD8 )數量減少，體外測試淋巴細胞轉化率下降。
3.皮膚毛細血管鏡檢查及血液流變學檢查 在系統性硬化病患者甲根皺襞處，顯示多數毛細血管袢模糊，血管袢數顯著減少，而異常血管袢增多，伴有水腫和滲出，血管支明顯擴張和彎曲，血流遲緩，有的伴有出血點，有報道認爲系統性硬化病的甲皺微循環變化與內臟器官受累的嚴重程度相一致，因此可以間接反映內臟器官受累情況。
系統性硬化病患者有血液流變學檢測異常，表現爲全血比黏度，血漿比粘度及全血還原粘度增高，紅細胞電泳時間延長。
血流圖檢查顯示，肢端血流速度減慢，血流量減少，血管彈性差。
4.組織病理檢查 纖維化和微血管閉塞是系統性硬化病病人所有受累組織和器官的特徵性病理改變。
(1)皮膚病理檢查：早期，真皮間質水腫，膠原纖維束腫脹，膠原纖維間和真皮層小血管周圍有淋巴細胞浸潤,以T細胞爲主，晚期，真皮和皮下組織膠原纖維增生，真皮明顯增厚，膠原腫脹，纖維化，彈性纖維破壞，血管壁增厚，管腔狹窄，甚至閉塞，以後，出現表皮，皮膚附屬器及皮脂腺萎縮，汗腺減少，真皮深層和皮下組織鈣鹽沉着。
(2)腎臟病理檢查：光鏡下可見特徵性的小弓形動脈和小葉間動脈受累，表現爲內膜增厚伴內皮細胞增生，呈“洋蔥皮”樣改變，嚴重時可部分或完全阻塞血管腔，腎小球常呈缺血性改變，出現毛細血管腔萎縮，血管壁增厚，皺摺，甚至壞死，腎小管萎縮，腎間質纖維化。
免疫熒光檢查，發現血管壁存在纖維蛋白原，有免疫球蛋白，主要是IgM以及補體C3沉積。
電鏡顯示腎小球輕度系膜增生和上皮細胞足突融合，小動脈內皮下顆粒狀沉澱，腎小球基底膜分裂，增厚，皺摺，小葉間動脈內膜纖維蛋白原沉積。
5.X線檢查 兩肺紋理增強，或有小的囊狀改變，亦可在下葉出現網狀-結節狀改變，食管，胃腸道蠕動減弱或消失，下端狹窄，近側增寬，小腸蠕動亦減少，近側小腸擴張，結腸袋可呈球形改變，指端骨質吸收，軟組織內有鈣鹽沉積。
