偏頭痛的發病機制目前尚不完全明確，有關的幾個學說如下：
研究發現，偏頭痛發作期患者血小板中5-羥色胺濃度下降，而尿中5-羥色胺代謝物5-羥色胺羥吲哚乙酸增加。腦幹中5-羥色胺能神經元及去甲腎上腺素能神經元可調節顱內血管舒縮。
三叉神經血管腦膜反應
在偏頭痛患者體內可檢測到由三叉神經所釋放的降鈣素基因相關肽，而降鈣素基因相關肽爲強烈的血管擴張藥。學者認爲三叉神經分佈於涉痛區域，偏頭痛可能就是一種神經源性炎症。
內源性疼痛控制系統障礙
中腦水管周圍及第四腦室室底灰質含有大量與鎮痛有關的內源性阿片肽類物質，正常情況下，這些物質通過對疼痛傳入的調節而起鎮痛作用。多數報道顯示偏頭痛患者腦脊液或血漿中β-內啡肽或其類似物降低，提示偏頭痛患者存在內源性疼痛控制系統障礙。
自主功能障礙
自主功能障礙很早即引起了學者們的重視。瞬時心率變異及心血管反射研究顯示，偏頭痛患者存在交感功能低下。24小時動態心率變異研究提示，偏頭痛患者存在交感、副交感功能平衡障礙。
家族聚集及基因學說
偏頭痛患者具有肯定的家族聚集性傾向，遺傳因素最明顯，偏癱型偏頭痛家族基因缺陷與19號染色體標誌點有關，或者家族性偏癱型偏頭痛存在基因的變異。
血管痙攣學說
偏頭痛的視覺先兆是由於皮質神經元活動由枕葉向額葉的擴布抑制造成的，血管痙攣更像是視網膜性偏頭痛的始動原因，一些患者經歷短暫的單眼失明，於發作期檢查，可發現視網膜動脈的痙攣，並且對抗血管痙攣劑有反應。
