使用紅黴素時不宜與下列藥物“搭檔”。
阿司匹林、維生素C：紅黴素在酸性條件下呈“解離型”，不易透過小腸壁吸收，會導致藥效下降，所以紅黴素不能和酸性藥物同服，如維生素C、阿司匹林等。也不要和酸性食物同服，如果汁、酸奶等。
氯黴素：氯黴素在弱酸或中性條件下其活性增強，紅黴素在鹼性條件下活性增強。二藥合用可產生拮抗，降低彼此藥力。
丙磺舒：二者競爭分泌系統，造成丙磺舒抑制紅黴素在腎小管的重吸收，使作用減弱，療效降低。
氨茶鹼：二者合用時可使氨茶鹼的代謝受到遏制，半衰期延長，血藥濃度升高，毒性增加，易引起噁心、嘔吐等副作用。
乳酶生：由於紅黴素阻滯乳酸桿菌的活性，既降低乳酶生藥效，又耗損了紅黴素的有效濃度，抑菌作用減弱。
酰胺咪嗪：紅黴素能抑制該藥的肝臟代謝，致使該藥血漿濃度迅速增加而發生急性中毒的危險。
青黴素類：紅黴素爲速效抑菌劑，可阻礙菌體蛋白合成，使細菌處於靜止狀態;而青黴素類屬於繁殖期殺菌劑，二者合用可產生拮抗，從而降低青黴素對敏感葡萄球菌的殺菌作用。若病情需要同時用時，青黴素應在給予紅黴素之前2～3小時給藥。
白黴素：二藥都屬大環內酯抗生素，作用部位相同，合用並不增強抗菌作用，反而易引發細菌的耐藥性，降低藥效。
林可黴素：二藥合用時，對革蘭氏陽性或陰性細菌可致療效拮抗及交叉耐藥性，故二藥不宜“搭檔”，否則療效降低，不良反應增加。
