葡萄胎的水泡樣組織已超過子宮腔範圍，侵入子宮肌層深部或在其他部位發生轉移者，稱爲惡性葡萄胎。惡性葡萄胎具有惡性腫瘤特點，5％～20％的葡萄胎惡變成惡性葡萄胎或絨毛膜癌，多數在葡萄胎清除後6個月內發生。有學者認爲，惡性葡萄胎的發生與染色體異常有關。
惡性葡萄胎的真正發生原因尚不清楚。病例對照研究發現惡性葡萄胎的發生與營養狀況、社會經濟及年齡有關。
病因學中年齡是一顯着相關因素，年齡大於40歲者葡萄胎髮生率比年輕婦女高10倍，年齡小於加歲也是發生完全性葡萄胎的高危因素，這兩個年齡階段婦女易有受精缺陷。部分性葡萄胎與孕婦年齡無關。
有學者認爲葡萄胎的發生原因與染色體異常有關。
通過細胞遺傳學結合病理學研究證明兩類惡性葡萄胎各有遺傳學特點。惡性葡萄胎的染色體基因組是父系來源，即卵子在卵原核缺失或卵原核失活的情況下和精原核結合後發育形成。
染色體核型爲二倍體，其中90%爲46，XX，由一個空卵（無基因物質卵）與一個單倍體精子（23，X）受精，經自身複製恢復爲二倍體（46，XX），再生長髮育而成，稱爲空卵受精。
其少數核型爲46，XY，這是兩個性染色體不同的精子（23，X及23，Y）同時便空卵受精，稱爲雙精子受精。
部分性葡萄胎核型常是三倍體，80%爲69，XXY，其餘是69，XXX或69，XYY，來自一個正常卵子與雙精子受精，由此帶來一套多餘的父方染色體成分；也可由於一個正常的單倍體卵子（或精子）與減數分裂失敗的二倍體配子結合所致。
