乳腺癌多基因檢測：誰決定了化療的必要性？
近期，由數問生物獨 家引進的EndoPredict（問譜特、EPclin、12基因）精 準評估患者遠期預後，立足於基因評估，着眼於臨牀因素，爲乳腺癌預後評估提供新視角，助力乳腺癌個體化診療新篇章。
乳腺癌病理報告中，免疫組化檢測結果可以初步提示乳腺癌分子類型、指導治療及提示預後。常規免疫組化中主要包含ER、PR、HER2、Ki-67等指標，常用於判斷分子分型，以決定後續治療的方向。其中ER、PR主要用於判斷是否需要內分泌治療，HER2主要用於判斷是否需要靶向治療；至於是否化療，有一部分人認爲，Ki-67的值代表化療的獲益。Ki-67越高，患者化療的敏感性越高；Ki-67越低，化療的敏感性越低，可以豁免化療。但單憑Ki-67的表達情況就能判斷化療的必要性嗎？
Ki-67是一種由MKI67基因編碼的、與細胞增殖相關的大分子核蛋白，主要用於判斷細胞的增殖活性，其表達與多種惡性腫瘤的分化程度、浸潤轉移及預後密切相關；早期乳腺癌患者Ki-67陽性表達提示乳腺癌具有更高的復發危險，預後較差，Ki-67可作爲乳腺癌化療敏感性的指標，一般情況下，表達水平越高，對化療的敏感性越高。
從某種意義上提示，Ki-67確實能對是否化療起到一定的作用，但是Ki-67表達的判讀方式決定了Ki-67的表達情況只能作爲化療決策的參考。Ki-67的表達是病理科醫生通過顯微鏡下計數判斷，因此，結果會受到人爲因素影響，如經驗不同判讀醫生、不同組織選區、不同時間判讀都會有些許的誤差，另外2021版中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規範【1】中提到Ki-67判定值在不同病理實驗中心可能不同，可採用20-30%或各檢測實驗室的中位值作爲判斷Ki-67高低的界值。典型的案例，如HER2表達的判讀，常常出現1+、2+，需要藉助FISH檢測進一步明確。
有一項研究針對Ki-67表達強度與乳腺癌遠處復發風險的關係進行了分析。2020年聖安東尼奧國際乳腺癌會議（SABCS）上發佈了一項在真實世界中與臨牀指標對比分析的摘要研究【2】。該研究回顧性分析了從2017-2020年期間在臨牀診療中進行過EndoPredict（EPclin、12基因）檢測的1652例ER陽性、HER2陰性早期乳腺癌樣本，分別從Ki-67、EPclin評分區分的亞組進行分析。
結果顯示：
1. 在1652例患者中，EPclin評分區分出1026例高危患者，佔比62.1%；
2. Ki-67低表達組（Ki-67大於等於20%）共包含1203例患者，其中EPclin高危患者共695例，佔比57.8%，而449例Ki-67高表達組患者中（Ki-67＞20%）有118例患者（佔比26.3%）被評估爲EPclin低危。
3. Ki-67在以10%和30%爲臨界值時，同樣可以得到類似分析結果：低表達組中（N=557， ＜10%）有299例（佔比53.7%）被評估爲EPclin高危，而高表達組中（N=101， ＞30%）有28例（佔比27.7%）被評估爲EPclin低危。
這項研究證明EPclin風險評分在Ki-67不同亞組之間的分佈存在差異，尤其是在Ki-67低表達組（《10％）有很大比例的EPclin高風險患者，Ki-67高表達組（》 30％）腫瘤中同樣有一定比例的EPclin低風險患者；而既往研究【3】【4】【5】表明EPclin低危患者，10年遠處復發風險約5%，EPclin高危患者，10年遠處復發風險約20%；因此在一定程度上Ki-67表達的高低，不能完全代表患者化療的獲益情況。
在2012年Annals of Oncology雜誌發表的ABCSG 6&8研究【3】亞組分析中，對於Ki-67＜14%亞組（N=1271），EndoPredict分別篩選出71%的低危患者和29%的高危患者（10年遠處複發率：低危4.6% VS. 20.5%，p＜0.001），而對於Ki-67大於等於14%亞組（N=367）， EndoPredict分別篩選出34%的低危患者和66%的高危患者（10年遠處複發率：低危6.8% VS. 29.0%，p＜0.001），證明EndoPredict的確可以在Ki-67不同亞組中進一步區分預後，即便是在Ki-67明確的低表達或高表達的患者人羣中仍具有較大的檢測價值。
值得注意的是，Ki-67表達高低的分界線仍未明確，中國臨牀腫瘤學會（CSCO）乳腺癌診療指南【6】推薦15%-30%時，化療獲益不確定，而Ki-67國際共識認爲5%-30%之間，檢測一致性較差，需要參考多基因檢測。
以上表明，Ki-67的表達情況不是化療獲益或化療決策的標準，僅作爲評估遠處復發風險的重要參考依據之一。Ki-67表達的高低，可以幫助我們區分Luminal A型和Luminal B型乳腺癌，但是這僅能代表總體人羣的遠處復發風險高低，而針對每一個患者，需要更加個體化的診療方案；並且中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規範中提到，需要藉助多種臨牀因素，如年齡、浸潤癌大小、淋巴結狀態、脈管癌栓、Ki-67、組織學分級等，另外仍需要結合乳腺癌多基因檢測結果進行綜合判斷。
EndoPredict（問譜特、EPclin、12基因）第二代乳腺癌多基因檢測精 準預後，爲病理和臨牀提供一個更全面的視角評估患者的預後。
參考文獻：
1. 中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規範（2021年版）［J］。 中國癌症雜誌， 2021， 31（10）：87.
2. 2020 SABCS PS4-21.
3. EndoPredict improves the prognostic classification derived from common clinical guidelines in ER-positive， HER2-negative early breast cancer［J］。 Annals of Oncology Official Journal of the European Society for Medical Oncology， 2013， 24（3）：640-647.
4. Richard B ， Ivana S ， Ralf K ， et al. Comparison of EndoPredict and EPclin With Oncotype DX Recurrence Score for Prediction of Risk of Distant Recurrence After Endocrine Therapy［J］。 Jnci Journal of the National Cancer Institute（11）：djw149.
5. Constantinidou A，Marcou Y ，Simmons T ， et al. Clinical validation of EndoPredict in premenopausal women with estrogen receptor-positive （ER+）， human epidermal growth factor receptor 2-negative （HER2-） primary breast cancer［J］。 Journal of Clinical Oncology， 2021， 39（15_suppl）：537-537.
6. 中國臨牀腫瘤學會（CSCO）乳腺癌診療指南（2021年版）（文章來源：齊魯在線網）
