一、遺傳易感性
近來研究發現DN有家庭聚集現象，在1-DM，有關文獻報道［1］則更多。無論是在1-DM或2-DM患者，如果先證病例併發DN，他的兄弟姐妹患DM後DN的發生率要明顯增高［2，3］。即使血糖控制很差，1-DM患者僅有35%最終發展爲終末期DN［4］。雖然已經證明嚴格控制血糖接近正常(包括DCCT研究)可明顯改善或預防DN，但亦不能完全防止DN的發生與發展［5］。因此，目前已經有線索提示DN具有遺傳易感性。
1 易感模式
目前推測DN的易感模式有3種［1］：(1)主要基因效應(major gene effect)，指由於某一種主要基因多態性(或突變)與血糖控制不良之間相互作用而發生DN。(2)平均基因效應(moderate gene effects)，指由於幾種基因多態性(或突變)共同與血糖控制不良之間相互作用而發生DN。這幾種疾病等位基因獨立地發生作用，並且出現相加作用。至於這些等位基因的作用所產生的總體效應，則要看它們在人羣的出現頻率；如果在人羣的出現頻率相類似，則它們每個所產生的作用較平均；如果某個基因出現頻率較高，這個等位基因則產生主要基因效應，而其它幾個等位基因則產生微小基因效應。(3)多基因效應(polygeniceffects)或微小基因效應(minor gene effects)，指由於許多基因多態性(或突變)共同與血糖控制不良之間相互作用而發生DN，每個等位基因對DN遺傳易感性只發揮微小作用。#p#副標題#e#
2 易感基因
已經有許多作者在尋找DN的易感基因，而且亦發現了幾個可能的候選基因，但尚未得出一致的結論。
尋找DN易感基因在1-DM研究得較多，多數研究［6］均證明血管緊張素Ⅱ1型受體(angiotensin Ⅱtype-1 receptor，AT1R)的基因多態性(或突變)頻率在DN患者要顯著高於無合併DN的患者，認爲它可能發揮主要基因效應。至於血管緊張素原(angiotensinogen，AGT)基因及血管緊張素轉化酶(angiotensin-converting enzyme，ACE)基因多態性(或突變)與DN的關係尚未得出一致的結論。在研究主要基因效應及微小基因效應方面，傳播不平衡實驗(transmission disequilibrium test,TDT)較病例對照研究具有很高的特異性。有人［7］利用TDT方法來研究AGT及ACE基因多態性(或突變)與DN的關係，發現它們與DN有關，認爲可能發揮微小基因效應。在2-DM，對一個大型的Pima印地安人家族研究發現［8］，AT1R基因多態性(或突變)頻率在DN患者要顯著高於無合併DN的患者，認爲它可能發揮主要基因效應；但是在其它人羣研究沒有發現一致的結果。另外，對AGT、ACE、激肽及心房利鈉肽醛糖還原酶等基因多態性(或突變)頻率與DN的研究亦未得出一致的結論。由於2-DM併發DN患者的父母不少已不在人世，因此利用TDT進行家族研究較困難，故亦不能確定這些基因是否是發揮微小基因效應。#p#副標題#e#
二、高血糖
DN的發生、發展除了與遺傳有關外，高血糖也起着非常重要的作用。大量研究均顯示嚴格控制血糖可顯著降低發生DN的危險性［5］。高血糖又是如何導致DN，這一點尚未完全闡明。但是許多研究顯示，高血糖可激活腎臟許多局部內分泌激素(或細胞因子)，目前的研究發現這些物質與DN的發生發展有密切關係。當然DN的發生機制還包括血液流變學異常、紅細胞帶氧功能障礙、山梨醇旁路亢進等因素，不過這些因素或多或少與腎臟局部內分泌激素(或細胞因子)有關。
1 腎素血管緊張素系統(renin angiotensin system，RAS)
研究發現［9］DM大鼠腎組織中(angiotensin Ⅱ，ATⅡ)水平明顯增高，腎組織中AT1R表達亦明顯增加。而且臨牀及實驗研究均證明應用ACE抑制劑能有效預防DN的發生與發展。#p#副標題#e#
2 腎臟局部生長因子
研究發現多種腎臟局部生長因子均與DN的發生、發展密切相關，如胰島素樣生長因子、血小板源生長因子及轉化生長因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)等，它們可刺激腎系膜細胞增殖、系膜外基質沉積增加。其中TGF-β1研究較多，有研究［10］顯示，DM大鼠腎組織中TGF-β1表達明顯增加，重要的是應用ACE抑制劑後又可明顯下降。因此，認爲其在DN發病中可能起着關鍵性作用。
3 內皮素(endothelin，ET)
ET具有強烈的收縮血管作用，其中以ET1作用最強。目前已知它可刺激腎系膜細胞增殖。實驗研究［11］發現，DM大鼠腎組織中ET2及其受體表達均明顯增加，而且應用ET1受體拮抗劑可防治DN。另外，體外研究顯示TGF-β1可使腎小管細胞ET1表達增加。
4 一氧化氮(nitric oxide，NO)
NO具有強烈擴張血管作用，它是在NO合成酶(NO synthase，NOS)作用下由L-精氨酸作供體合成的。NOS有2種，結構型NOS及誘導型NOS(inducible NOS，iNOS)。DM大鼠早期腎組織中iNOS表達及NO含量增加，認爲可能與早期的腎血流量增加有關。在DM大鼠後期的腎組織，iNOS表達無明顯增加，結構型NOS表達及NO含量均明顯下降［12］。有人以L-精氨酸治療DM大鼠可預防DN的發生，而長期應用NOS抑制劑則可加速DM大鼠的腎小球病變，提示NO可防止DN的發生與發展。上述研究提示，NO可保護DM大鼠後期的腎小球病變。同時有許多研究顯示腎組織NO與ATⅡ及TGF-β1之間可相互調節。
