霍奇金淋巴瘤分子靶向治療
霍奇金淋巴瘤（Hodgkin’s Lymphoma， HL）是起源於淋巴造血組織的惡性腫瘤，多見於歐美等西方發達國家，每年新增病例3-4/10萬，而我國和日本的發病率較低，佔惡性淋巴瘤的8%左右，其發病與EB病毒或人類免疫缺陷病毒（HIV）感染、遺傳等因素有關，典型的病理學改變爲巨大的霍奇金和Reed-Sternberg（HRS）細胞。
雖然化療和放療已經使HL成爲目前治療效果最好的腫瘤之一，但嚴重的致死性遠期併發症已經引起廣泛的關注，尋找更加高效低毒的治療模式已經成爲目前面臨的一大挑戰。隨着對HL生物學特徵更加深入的瞭解，人們在改良經典的治療模式，以維持療效，降低毒性的同時，也在尋找一些針對HL生物特性，旨在改變其惡性生物學行爲，包括其發病分子機制的嶄新治療理念，即生物靶向治療。
1. HL發病分子機制的研究進展
近年來，人們對HL發病的分子機制進行了深入的研究，發現了一些參與淋巴瘤形成、發展的重要分子通路，主要包括：多種信號途徑的異常活化、多種抗凋亡機制的存在以及EB病毒（EBV）感染在HL發病中的作用等。
正常細胞的大多數信號通路的激活均是短暫的，並受到精密的調控，但在HRS細胞中，已發現一些信號分子和通路被結構性的異常激活，提供細胞惡性轉化、存活和增值的信號，這些分子/通路主要包括Notch1、多種受體酪氨酸激酶（RTKs）、PI3K和MEK/ERK 通路、轉錄因子NFκB、STAT和AP-1等。逃逸凋亡是腫瘤細胞發病機理中的重要環節，在HRS細胞的惡性轉化過程中更是一個關鍵步驟，前述幾個異常活化的信號通路最終都會導致凋亡的抑制，其中NFκB的異常活化可能是最重要的環節。另外，HRS細胞中還發現兩條主要的凋亡信號通路受阻，即以腫瘤壞死因子（TNF）受體超家族爲代表的外源性凋亡通路和以凋亡抑制蛋白（IAP）爲代表的內源性凋亡信號［17］。研究發現，由於NFκB的結構性激活，HRS細胞表達高水平的細胞FLICE抑制蛋白（cFLIP），使其對TNF受體超家族成員，如CD95介導的凋亡信號產生抗性，或者CD95基因突變，清除了凋亡誘導信號。在HL細胞株或活檢標本的HRS細胞中還檢測到了凋亡抑制蛋白，尤其是X連鎖凋亡抑制蛋白（XIAP）的高表達，從而阻斷兩條主要凋亡信號的最後共同通路，抑制各種信號誘導的凋亡。該機制是不依賴NFκB激活的。大約40%的cHL患者具有EBV感染，目前研究發現：EBV編碼的基因，如病毒潛伏膜蛋白（LMPs）1和2a，可使B細胞受體（BCR）表達缺陷的生髮中心B細胞免於凋亡，從而發生惡性轉化，證明了EBV感染是HL發病早期過程中的中心環節［18］，但其具體機制目前仍不清楚。
2. 主要的分子靶向治療策略
目前爲止，主要的分子靶向治療方案歸納如下表［19］，需要指出的是：儘管部分治療方案在臨牀Ⅰ/Ⅱ期試驗中取得了令人鼓舞的效果，但尚無任何一種進入Ⅲ期試驗，其療效需進一步確認。
3 目前的問題和未來的方向
HL治療領域目前仍存在着許多困難，如部分患者，尤其是復發或難治性病例效果不理想，10%成人患者（20-60歲）表現爲原發耐藥或治療後1年內復發;大塊縱隔結節硬化性HL的青少年患者（15-19歲）目前的治療效果欠佳;治療相關的二次腫瘤風險阻礙成人患者療效的進一步提高;由於發病率低，目前大多數臨牀試驗均很少包括老年HL患者（》60歲），故該年齡組HL治療的生存率近15年來沒有改善;如何根據霍奇金淋巴瘤的生物學特點，設計出一些針對霍奇金淋巴瘤的分子靶向藥物等等。總之，儘管HL是目前治療效果較好的惡性淋巴瘤，但仍有許多有待研究的課題，尚需進行相關基礎和臨牀研究，以求獲得更好的治療效果。
