食道癌的確切病因目前尚不清楚，多認爲其發病與高發區的生活條件、飲食習慣、存在強致癌物、缺乏抗癌基因及遺傳易感性有關。與食道癌發病有關的生物化學因素包括亞硝胺、真菌毒素及人乳頭狀病毒。
1、亞硝胺
亞硝胺是目前公認的具有致癌作用的化學物質，硝酸鹽、亞硝酸鹽、二級胺、三級胺等都可通過一定的代謝過程轉化爲亞硝胺，稱爲亞硝胺前體。食道癌高發地區的糧食和飲水中，都有較高的含量，亞硝胺能誘發人食道上皮重度增生，進一步誘發鱗狀上皮癌。亞硝胺的致癌作用已通過甲苄亞硝胺誘發大鼠食道癌的試驗獲得證實。
2、真菌毒素
各種黴變的食物能產生具有致癌作用的真菌毒素，如鐮刀菌、白地黴菌、黃麴黴菌、黑麴黴菌等，他們不僅能將硝酸鹽還原爲亞硝酸鹽，還能增加二級胺的含量，促進亞硝胺的合成。
3、人乳頭狀病毒
新近的研究發現，人感染乳頭狀病毒後，食管上皮會出現不同程度的增生，而食管上皮增生與食道癌有一定的關係，但乳頭狀病毒與食道癌的確切關係尚待進一步研究證實。
