骨腫瘤的病因很複雜，一般來說是內因條件先存在，外因通過內因而發生。內因有素質學說、基因學說、內分泌學說等;外因有化學元素物質和內外照射慢性刺激學說，病毒感染學說等。
多發性骨軟骨瘤和纖維樣增殖症均與家族有關。骨腫瘤多發生於10-30歲之間，說明骨胳發育生長的旺盛，與腫瘤的發生有關。因此，可以認爲在骨生長和成熟過程中，機體對上述因素的刺激較敏感，以致容易變爲腫瘤或瘤樣病變。
骨的良性腫瘤可以惡性變：如軟骨瘤、骨軟骨瘤、成骨細胞瘤等均可惡變爲肉瘤，瘤樣病變中纖維異常增殖症等亦可以惡變爲肉瘤。
有些骨腫瘤病人常回憶起患部分有外傷歷史，如扭傷、碰傷等，實際上，這類外傷不致於引起骨質變化，在骨折部位發生的骨肉瘤極爲罕見;很可能是腫瘤發展到一定程度時，外傷促使症狀明顯才引起注意。
中國中醫學對骨腫瘤的認識自《黃帝內經》首次記載本病以後，歷代醫家從不同的側面對骨腫瘤的病因和治法作了進一步的探索和補充，使得對本病的認識逐漸加深，綜合諸醫家的論述，認爲本病的發生總由腎氣不足、陰陽失調、臟腑功能紊亂，以致寒溼毒邪乘虛而入，氣血瘀滯，蘊於骨骼而成。
如外邪侵襲，由表及裏，深達骨骼，久留積聚而成;跌撲損傷，血絡受損，瘀血停聚，不散成瘤;稟賦不足，或勞力過度，房勞過度，耗傷腎氣，腎主骨生髓，腎氣虧耗則骨骼病變;多食不節，損傷脾胃，脾失健運，生溼生痰，積聚成瘤;精神刺激，情志不暢，五志過極，以致陰陽失調，氣血不和，經絡阻塞，這些都是骨腫瘤的病因。
